Στερεά Ελλάδα: Σπαραγμός για την 17χρονη Κέλλυ / Η σπάνια ασθένεια που δεν την άφησε να μεγαλώσει

Η θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα ή σύνδρομο Moschcowitz,  ICD-10 M31,  είναι μια σπάνια διαταραχή του συστήματος πήξης του αίματος, που προκαλεί πολλούς μικροσκοπικούς θρόμβους στα μικρά αιμοφόρα αγγεία σε ολόκληρο το σώμα.

Οι εν λόγω μικροί θρόμβοι αίματος μπορεί να βλάψουν πολλά όργανα, όπως τα νεφρά, την καρδιά και τον εγκέφαλο. Πριν την πλασμαφαίρεση, το ποσοστό θνησιμότητας ήταν περίπου 90%. Με την πλασμαφαίρεση έχει πέσει στο 10% στους 6 μήνες. Ανοσοκατασταλτικά, όπως τα γλυκοκορτικοειδή, η ριτουξιμάμπη, η κυκλοφωσφαμίδη, η βινκριστίνη, ή η κυκλοσπορίνη, μπορούν, επίσης, να χρησιμοποιηθούν εάν υποτροπιάσει ή επανεμφανισθεί η νόσοςμετά την πλασμαφαίρεση.

Οι περισσότερες περιπτώσεις του συνδρόμου προκύπτουν από την αναστολή του ενζύμου ADAMTS13, μιας μεταλλοπρωτεάσης που είναι υπεύθυνη  για τη διάσπαση των μεγάλων πολυμερών του παράγοντα νοη Willebrand (vWF) σε μικρότερες μονάδες. Η αύξηση των κυκλοφορούντων πολυμερών του παράγοντα νοη Willebrand (vWF)  οδηγούν στην προσκόλληση πάνω σε αυτά των αιμοπεταλίων σε περιοχές ενδοθηλιακής βλάβης, ιδιαίτερα σε κόμβους αρτηριδίων και τριχοειδών.

Μία σπανιότερη μορφή της θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας που ονομάζεται σύνδρομο Upshaw–Schulman,είναι γενετικά κληρονομικό νόσημα, ως δυσλειτουργία του ADAMTS13. Εάν τα μεγάλα πολυμερή vWF επιμένουν, υπάρχει μια τάση για αυξημένη πήξη του αίματος. Τα ερυθρά κύτταρα του αίματος που διέρχονται από τους  μικροσκοπικούς θρόμβους υποβάλλονται σε διάτμηση και βλάβη των μεμβρανών  τους και τελικά παθαίνουν ρήξη εντός των αιμοφόρων αγγείων και αυτό οδηγεί σε αναιμία και σχηματισμό σχιστοκυττάρων. Η μειωμένη ροή αίματος λόγω θρόμβωσης και κυτταρικής βλάβης οδηγεί σε βλάβη των οργάνων. Η τρέχουσα θεραπεία βασίζεται στην υποστήριξη και πλασμαφαίρεση για τη μείωση των κυκλοφορούντων αντισωμάτων έναντι του ADAMTS13 και ανεφοδιασμό των  επιπέδων στο αίμα του ενζύμου.

Η συχνότητα εμφάνισης της θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας είναι περίπου 4-5 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο ανθρώπους ετησίως. Η ιδιοπαθής θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρας εμφανίζεται πιο συχνά στις γυναίκες και τα άτομα αφρικανικής καταγωγής και η δευτεροπαθής θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα σε αυτοάνοσες διαταραχές, όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος. Οι έγκυες γυναίκες και οι γυναίκες κατά την περίοδο μετά τον τοκετό αποτελούν το  (12-31%) των περιπτώσεων σε ορισμένες μελέτες.Η θρομβωτική θρομβοπενικής πορφύρα επηρεάζει περίπου μία στις 25.000 κυήσεις.

Τα σημεία και συμπτώματα του συνδρόμου Moschcowitz

Κλασικά, τα ακόλουθα πέντε χαρακτηριστικά  είναι ενδεικτικά της θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας. Στις περισσότερες περιπτώσεις, μερικά από αυτά είναι απόντα:

• Θρομβοκυτταροπενία, δηλαδή χαμηλά επίπεδα αιμοπεταλίων που οδηγεί σε μώλωπες ή πορφύρα.
• Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία (αναιμία, ίκτερος και γενική αίματος που δείχνει κατακερματισμό των ερυθρών αιμοσφαιρίων).
• Νευρολογικά συμπτώματα, όπως ψευδαισθήσεις, παράξενη συμπεριφορά, αλλαγή της νοητικής κατάστασης, εγκεφαλικό επεισόδιο, ή πονοκεφάλος.
• Νεφρική ανεπάρκεια.
• Πυρετός.

Τα συμπτώματα της θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας μπορεί στην αρχή να είναι κακουχία, πυρετός, πονοκέφαλος, και μερικές φορές διάρροια. Καθώς, η νόσος εξελίσσεται, σχηματίζονται θρόμβοι εντός των αιμοφόρων αγγείων και καταναλώνονται τα αιμοπετάλια. Μώλωπες, και αιμορραγία εμφανίζονται αυτόματα μερικές φορές. Οι  μώλωπες συχνά παίρνουν τη μορφή της πορφύρας, ενώ η πιο συχνή θέση της αιμορραγίας, αν εμφανιστεί είναι από τη μύτη ή τα ούλα. Μεγαλύτεροι μώλωπες (εκχυμώσεις) μπορεί, επίσης, να αναπτυχθούν.

Νευρολογικά συμπτώματα είναι παρόντα σε ποσοστό έως 65% των ασθενών, και μπορεί να περιλαμβάνουν πονοκέφαλο, δυσκολία στην ομιλία, παροδική παράλυση, μούδιασμα, σπασμοί, ή κώμα που είναι κακός προγνωστικός δείκτης. Αυτό είναι αποτέλεσμα των θρόμβων που προκαλούν προσωρινή διακοπή της τοπικής παροχής αίματος.

Υψηλή αρτηριακή πίεση (υπέρταση) μπορεί να βρεθεί σε εξέταση.

Αιτίες και παθογένεση θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας

Η θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, όπως και άλλες μικροαγγειοπαθητικές αιμολυτικές αναιμίες προκαλούνται από την αυτόματη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων και την ενεργοποίηση της πήξης στα μικρά αιμοφόρα αγγεία. Τα αιμοπετάλια που καταναλώνονται κατά τη διαδικασία της συσσωμάτωσης, δεσμεύουν τον  παράγοντα vWF. Αυτά τα σύμπλοκα των αιμοπεταλίων με τον vWF σχηματίζουν μικρούς θρόμβους αίματος στα αιμοφόρα αγγεία και αυτό προκαλέσει διάτμηση των ερυθρών κυττάρων του αίματος, με αποτέλεσμα τη ρήξη τους.

Μορφές θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας

Η ιδιοπαθής και η δευτεροπαθής θρομβωτική θρομβοπενικής πορφύρα.  Μια ειδική περίπτωση είναι η κληρονομική ανεπάρκεια του ADAMTS13, γνωστή ως σύνδρομο Upshaw–Schulman

-Ιδιοπαθής θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα

Η ιδιοπαθής μορφή θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα πρόσφατα συνδέεται με την αναστολή του ενζύμου ADAMTS13 από αντισώματα, καθιστώντας την μία αυτοάνοση νόσο. Η ADAMTS13 είναι μια μεταλλοπρωτεϊνάση υπεύθυνη για την κατανομή του παράγοντα νοη Willebrand (vWF), μια πρωτεΐνη που συνδέει τα αιμοπετάλια, τους θρόμβους αίματος, και το τοίχωμα των αιμοφόρων αγγείων κατά τη διαδικασία της πήξης του αίματος. Πολύ μεγάλα πολυμερή vWF είναι πιο επιρρεπή να οδηγήσουν σε πήξη. Ως εκ τούτου, χωρίς την κατάλληλη διάσπαση του vWF με την ADAMTS13, η πήξη λαμβάνει χώρα σε υψηλότερο ποσοστό, ειδικά στο μικροαγγειακό σύστημα που είναι μέρος του συστήματος των αιμοφόρων αγγείων, όπου ο vWF είναι περισσότερο ενεργός λόγω του μεγάλου στρες διάτμησης.

Στην ιδιοπαθή θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, η σοβαρά μειωμένη (<5% του φυσιολογικού) δραστηριότητα του ADAMTS13 μπορεί να ανιχνευθεί στους περισσότερους ασθενείς (80%), και οι αναστολείς βρίσκονται συχνά σε αυτή την υποομάδα (44-56%).

-Δευτεροπαθής θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα

Δευτεροπαθής θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα διαγιγνώσκεται όταν το ιστορικό του ασθενούς αναφέρει ένα από τα γνωστά χαρακτηριστικά που σχετίζονται με την θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (το 40% όλων των περιπτώσεων).

Προδιαθεσικοί παράγοντες για δευτεροπαθή θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα

• Καρκίνος
• Μεταμόσχευση μυελού των οστών
• Εγκυμοσύνη
• Φάρμακα: Αντι-ιικά φάρμακα (ακυκλοβίρη), κινίνη, οξυμορφόνη, αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων (clopidogrel, και πρασουγρέλη), τα ανοσοκατασταλτικά (κυκλοσπορίνη, μιτομυκίνη, τακρόλιμους / ΡΚ506, ιντερφερόνη-α), η ορμονοθεραπεία (οιστρογόνα, αντισυλληπτικά, θεραπεία ορμονικής αντικατάστασης) και η HIV-1 λοίμωξη

Ο μηχανισμός της δευτεροπαθούς θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας είναι ελάχιστα κατανοητές, καθώς η δραστηριότητα του ADAMTS13 δεν είναι γενικά μειωμένη, όπως στην ιδιοπαθή ΤΤΡ, και οι αναστολείς δεν μπορούν να ανιχνευθούν. Πιθανή αιτιολογία είναι η ενδοθηλιακή βλάβη,  αν και ο σχηματισμός θρόμβων ως αποτέλεσμα της απόφραξης αγγείου μπορεί να μην είναι απαραίτητος μηχανισμός για την παθογένεση της δευτεροπαθόυς νόσου.

-Σύνδρομο Upshaw–Schulman

Είναι μια κληρονομική μορφή της θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας. Οφείλεται κατά κανόνα σε κληρονομική ανεπάρκεια του ADAMTS13 (μετατόπιση και σημειακές μεταλλάξεις).  Οι ασθενείς με αυτή κληρονομική ανεπάρκεια ADAMTS13 έχουν  ήπιο φαινότυπο, αλλά αναπτύσσουν θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα με αυξημένα επίπεδα του παράγοντα von Willebrand, μετά π.χ. από λοίμωξη. Σύμφωνα με αναφορές, λιγότερο από το 1% όλων των περιπτώσεων θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας οφείλονται σε σύνδρομο Upshaw-Schulman. [Οι ασθενείς με σύνδρομο Upshaw-Schulman έχουν 5-10% της φυσιολογικής ADAMTS-13 δραστικότητας.

Η διαφορική διάγνωση της θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας

Η θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα χαρακτηρίζεται από θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια, σχηματισμό  θρόμβων αίματος στα μικρά αιμοφόρα αγγεία σε ολόκληρο το σώμα, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία και θρομβοπενία. Αυτό το χαρακτηριστικό είναι κοινό για δύο συναφή σύνδρομα, το αιμολυτικό ουραιμικό-σύνδρομο  και το άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο. Κατά συνέπεια, η διαφορική διάγνωση είναι απαραίτητη. Εκτός από την θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα συμπτώματα μπορεί να υπάρχουν σε κάθε μία από αυτές τις ασθένειες: νευρολογικά συμπτώματα (π.χ. σύγχυση,  εγκεφαλικοί σπασμοί, επιληπτικές κρίσεις, νεφρική ανεπάρκεια (π.χ. αυξημένη κρεατινίνη, μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης [eGFR], παθολογική γενική ούρων και γαστρεντερικά συμπτώματα (π.χ. διάρροια, ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος, γαστρεντερίτιδα. [Σε αντίθεση με το αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο και το άτυπο αιμολυτικό σύνδρομο ηθρομβωτική θρομβοπενική πορφύρας είναι γνωστό ότι προκαλείται από επίκτητη ελαττωματικότητα στην πρωτεΐνη ADAMTS13, έτσι, μια εργαστηριακή εξέταση που δείχνει ≤5% των φυσιολογικών επιπέδων ADAMTS13 είναι ενδεικτικόθρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας. Επίπεδα ADAMTS13 επίπεδα άνω των 5%, σε συνδυασμό με μια θετική δοκιμή για την τοξίνη Shiga / εντερορραγική E. coli (EHEC), είναι πιο πιθανό ενδεικτική του αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου, ενώ απουσία της τοξίνη Shiga / EHEC μπορεί να επιβεβαιώσει τη διάγνωση του άτυπου αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου.

Θεραπεία της θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας

Λόγω της υψηλής θνησιμότητας της θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας συμπερασματική διάγνωση της νόσου γίνεται ακόμη και όταν μόνο μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία και θρομβοκυτοπενία υπάρχουν και η θεραπεία αρχίζει, αμέσως.

Μετάγγιση αντενδείκνυται σε θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα γιατί πυροδοτείται η διαταραχή της πήξης.

Η πλασμαφαίρεση είναι η θεραπεία επιλογής για την θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα. Αυτή είναι απομάκρυνση του πλάσματος του αίματος του ασθενούς με αφαίρεση και αντικατάσταση με πλάσμα δότη. Η διαδικασία πρέπει να επαναλαμβάνεται καθημερινά για την εξάλειψη του αναστολέα μέχρι να υποχωρήσουν τα συμπτώματα. Εάν η πλασμαφαίρεση είναι αδύνατη φρέσκο ​​κατεψυγμένο πλάσμα μπορεί να εγχυθεί, αλλά ο όγκος που μπορεί να δοθεί με ασφάλεια είναι περιορισμένος λόγω του κινδύνου της υπερφόρτωσης υγρών. Η έγχυση πλάσματος μόνη της δεν είναι αρκετά επωφελής. Κορτικοστεροειδή (πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη) δίνονται, συνήθως, Rituximab που είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει τα CD20 στα Β-λεμφοκύτταρα, γιατί καταστρέφοντας τα Β λεμφοκύτταρα μειώνεται η παραγωγή του αναστολέα. Το rituximab γίνεται σε θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα που δεν ανταποκρίνεται στα κορτικοστεροειδή και στην πλασμαφαίρεση.

Οι περισσότεροι ασθενείς με ανθεκτική ή υποτροπιάζουσα θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα λαμβάνουν πρόσθετη ανοσοκατασταλτική θεραπεία, π.χ. βινκριστίνη, κυκλοφωσφαμίδη, γίνεται σπληνεκτομή ή  συνδυασμό των παραπάνω.

Τα παιδιά με σύνδρομο Upshaw–Schulman λαμβάνουν προφυλακτικά πλάσμα κάθε δύο με τρεις εβδομάδες. Αυτό διατηρεί επαρκή επίπεδα λειτουργικότητας του ADAMTS13.  Πρόσθετες εγχύσεις πλάσματος μπορεί να χρειαστούν σε κάποια χειρουργική επέμβαση, για παράδειγμα. Εναλλακτικά, ο αριθμός των αιμοπεταλίων μπορεί να παρακολουθείται στενά και το πλάσμα χορηγείται σε περίπτωση που πέσουν πολύ τα αιμοπετάλια.

Μετρήσεις των επιπέδων στο αίμα της γαλακτικής αφυδρογονάσης, των αιμοπεταλίων, και των σχιστοκυττάρων χρησιμοποιούνται για την παρακολούθηση της εξέλιξης της νόσου. Η δραστικότητα του ADAMTS13 και των επιπέδων αναστολέα μπορεί να μετρηθεί κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, αλλά σε εκείνους που είναι χωρίς συμπτώματα, η χρήση του rituximab δεν συνιστάται.

Πρόγνωση θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας

Το ποσοστό θνησιμότητας είναι περίπου 95% για περιπτώσεις χωρίς θεραπεία, αλλά η πρόγνωση είναι αρκετά ευνοϊκή (80-90% επιβίωση) για τους ασθενείς με ιδιοπαθή θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, αν αυτή διαγνωστεί και αντιμετωπιστεί έγκαιρα με πλασμαφαίρεση.